Thuốc Zenapax: Thông tin kê đơn, tác dụng phụ & cách dùng

Tên chung: daclizumab
Dạng bào chế: tiêm, dung dịch, cô đặc

• Cảnh báo

Chỉ các bác sĩ có kinh nghiệm trong liệu pháp ức chế miễn dịch và quản lý bệnh nhân cấy ghép nội tạng mới nên kê đơn Zenapax ® (daclizumab). Bác sĩ chịu trách nhiệm quản lý Zenapax nên có đầy đủ thông tin cần thiết cho việc theo dõi bệnh nhân. Zenapax chỉ nên được quản lý bởi nhân viên y tế được đào tạo về quản lý thuốc, những người có đầy đủ phòng thí nghiệm và nguồn lực y tế hỗ trợ.

Mô tả Zenapax

Zenapax ® (daclizumab) là một kháng thể đơn dòng IgG1 ức chế miễn dịch, được nhân bản hóa được sản xuất bằng công nghệ DNA tái tổ hợp liên kết đặc biệt với tiểu đơn vị alpha (p55 alpha, CD25, hoặc tiểu đơn vị Tac) của thụ thể interleukin-2 (IL-2) ái lực cao ở người điều đó được thể hiện trên bề mặt của các tế bào lympho hoạt hóa.

Daclizumab là sự kết hợp của các chuỗi kháng thể của người (90%) và chuột (10%). Các trình tự ở người được lấy từ các vùng không đổi của IgG1 ở người và các vùng khung biến đổi của kháng thể u tủy Eu. Các trình tự của chuột được bắt nguồn từ các vùng xác định tính bổ sung của kháng thể kháng Tac của chó. Trọng lượng phân tử được dự đoán từ trình tự DNA là 144 kilodalton.

Zenapax 25 mg / 5 mL được cung cấp dưới dạng chất cô đặc trong suốt, vô trùng, không màu để pha loãng thêm và tiêm tĩnh mạch. Mỗi ml Zenapax chứa 5 mg daclizumab và 3,6 mg natri photphat monobasic monohydrat, 11 mg natri phosphat dibasic heptahydrat, 4,6 mg natri clorua, 0,2 mg polysorbate 80 và có thể chứa axit clohydric hoặc natri hydroxit để điều chỉnh độ pH đến 6,9. Không có chất bảo quản được thêm vào.

Zenapax – Dược lâm sàng

Chung

Cơ chế hoạt động

Daclizumab hoạt động như một chất đối kháng thụ thể IL-2 liên kết với ái lực cao với tiểu đơn vị Tac của phức hợp thụ thể IL-2 có ái lực cao và ức chế liên kết IL-2. Liên kết Daclizumab có tính đặc hiệu cao đối với Tac, được biểu hiện trên các tế bào lympho hoạt hóa nhưng không nghỉ. Sử dụng Zenapax ức chế sự hoạt hóa tế bào lympho qua trung gian IL-2, một con đường quan trọng trong phản ứng miễn dịch tế bào liên quan đến việc đào thải allograft.

Trong khi lưu hành, Zenapax làm suy giảm phản ứng của hệ thống miễn dịch đối với các thách thức kháng nguyên. Khả năng đáp ứng với các thử thách lặp đi lặp lại hoặc liên tục với các kháng nguyên đó có trở lại bình thường sau khi loại bỏ Zenapax hay không vẫn chưa được biết

Dược động học

Người lớn

Trong các thử nghiệm lâm sàng liên quan đến bệnh nhân allograft thận được điều trị với liều Zenapax 1 mg / kg IV mỗi 14 ngày trong tổng số năm liều, nồng độ đỉnh trong huyết thanh (trung bình ± SD) tăng lên giữa liều đầu tiên (21 ± 14 µg / mL) và liều thứ năm (32 ± 22 µg / mL). Nồng độ đáy trung bình trong huyết thanh trước liều thứ năm là 7,6 ± 4,0 µg / mL. Phân tích dược động học dân số của dữ liệu sử dụng mô hình mở hai ngăn đưa ra các giá trị sau cho một bệnh nhân tham chiếu (bệnh nhân nam da trắng 45 tuổi với trọng lượng cơ thể 80 kg và không có protein niệu): độ thanh thải toàn thân = 15 mL / giờ, thể tích ngăn trung tâm = 2,5 lít, thể tích ngăn ngoại vi = 3,4 lít. Thời gian bán thải cuối ước tính của bệnh nhân tham chiếu là 20 ngày (480 giờ), tương tự như thời gian bán thải cuối cùng của IgG ở người (18 đến 23 ngày). Ước tính của Bayes về thời gian bán thải giai đoạn cuối dao động từ 11 đến 38 ngày đối với 123 bệnh nhân được đưa vào phân tích dân số. Ảnh hưởng của trọng lượng cơ thể đối với sự thanh thải toàn thân hỗ trợ việc dùng Zenapax trên cơ sở miligam trên kilogam (mg / kg). Đối với những bệnh nhân được nghiên cứu, liều lượng này duy trì sự tiếp xúc với thuốc trong vòng 30% so với mức tiếp xúc tham chiếu. Các phân tích đồng biến số cho thấy rằng không cần điều chỉnh liều lượng dựa trên tuổi, chủng tộc, giới tính hoặc mức độ protein niệu đối với bệnh nhân suy thận. Sự thay đổi ước tính giữa các bệnh nhân nội trú (hệ số biến thiên phần trăm) về độ thanh thải toàn thân và thể tích phân phối trung tâm lần lượt là 15% và 27%. Ảnh hưởng của trọng lượng cơ thể đối với sự thanh thải toàn thân hỗ trợ việc dùng Zenapax trên cơ sở miligam trên kilogam (mg / kg). Đối với những bệnh nhân được nghiên cứu, liều lượng này duy trì sự tiếp xúc với thuốc trong vòng 30% so với mức tiếp xúc tham chiếu. Các phân tích đồng biến số cho thấy rằng không cần điều chỉnh liều lượng dựa trên tuổi, chủng tộc, giới tính hoặc mức độ protein niệu đối với bệnh nhân suy thận. Sự thay đổi ước tính giữa các bệnh nhân nội trú (hệ số biến thiên phần trăm) về độ thanh thải toàn thân và thể tích phân phối trung tâm lần lượt là 15% và 27%. Ảnh hưởng của trọng lượng cơ thể đối với sự thanh thải toàn thân hỗ trợ việc dùng Zenapax trên cơ sở miligam trên kilogam (mg / kg). Đối với những bệnh nhân được nghiên cứu, liều lượng này duy trì sự tiếp xúc với thuốc trong vòng 30% so với mức tiếp xúc tham chiếu. Các phân tích đồng biến số cho thấy rằng không cần điều chỉnh liều lượng dựa trên tuổi, chủng tộc, giới tính hoặc mức độ protein niệu đối với bệnh nhân suy thận. Sự thay đổi ước tính giữa các bệnh nhân nội trú (hệ số biến thiên phần trăm) về độ thanh thải toàn thân và thể tích phân phối trung tâm lần lượt là 15% và 27%.

khoa nhi

Các thông số dược động học được đánh giá ở 61 bệnh nhi được điều trị với liều Zenapax 1 mg / kg IV mỗi 14 ngày trong tổng số năm liều. Nồng độ đỉnh trong huyết thanh (trung bình ± SD) tăng giữa liều đầu tiên (16 ± 12 µg / mL) và liều thứ năm (21 ± 14 µg / mL). Nồng độ đáy trung bình trong huyết thanh trước liều thứ năm là 5,0 ± 2,7 µg / mL. Phân tích dược động học dân số của dữ liệu sử dụng mô hình mở hai ngăn đưa ra các giá trị sau cho một bệnh nhân tham chiếu (bệnh nhân da trắng với trọng lượng cơ thể 29,7 kg): độ thanh thải toàn thân = 10 mL / giờ, thể tích ngăn trung tâm = 2,0 lít, thể tích của ngăn ngoại vi = 1,4 lít. Thời gian bán thải cuối cùng ước tính cho bệnh nhân tham chiếu là 13 ngày (317 giờ). Đối với những bệnh nhân được nghiên cứu, liều lượng này duy trì mức độ tiếp xúc với thuốc trong vòng 50% so với mức tiếp xúc tham chiếu. Các phân tích hiệp biến gợi ý rằng các thông số bố trí không bị ảnh hưởng đến mức độ phù hợp về mặt lâm sàng bởi chủng tộc, giới tính hoặc mức độ protein niệu. Sự thay đổi ước tính giữa các bệnh nhân nội trú (hệ số biến thiên phần trăm) về độ thanh thải toàn thân và thể tích phân phối trung tâm lần lượt là 30% và 40%.

Dược lực học

Dữ liệu in vitro và in vivo gợi ý rằng nồng độ huyết thanh từ 5 đến 10 µg / mL là cần thiết để bão hòa tiểu đơn vị Tac của thụ thể IL-2 để ngăn chặn các phản ứng của tế bào lympho T đã hoạt hóa. Ở chế độ liều lượng khuyến cáo, daclizumab bão hòa tiểu đơn vị Tac của thụ thể IL-2 trong khoảng 90 và 120 ngày sau khi cấy ghép, tương ứng ở bệnh nhân trẻ em và người lớn. Thời gian phong tỏa thụ thể IL-2 có ý nghĩa lâm sàng sau liệu trình khuyến cáo của Zenapax không được biết. Không có thay đổi đáng kể nào đối với số lượng tế bào lympho lưu hành hoặc kiểu hình tế bào được quan sát bằng phương pháp đo tế bào dòng chảy. Hội chứng giải phóng cytokine không được quan sát thấy sau khi dùng Zenapax.

Các nghiên cứu lâm sàng

Tính an toàn và hiệu quả của Zenapax trong điều trị dự phòng thải ghép cấp tính ở bệnh nhân trưởng thành được ghép thận từ xác đầu tiên được đánh giá trong hai thử nghiệm đa trung tâm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược. Những thử nghiệm này so sánh liều lượng 1,0 mg / kg Zenapax với giả dược khi mỗi người được sử dụng như một phần của phác đồ ức chế miễn dịch tiêu chuẩn có chứa cyclosporin và corticosteroid (thử nghiệm liệu pháp kép, không có cơ sở tại Hoa Kỳ) hoặc cyclosporin, corticosteroid và azathioprine (liệu pháp ba thuốc thử nghiệm, chủ yếu là các cơ sở ở Hoa Kỳ) để ngăn ngừa đào thải allograft thận cấp tính. Liều Zenapax được bắt đầu trong vòng 24 giờ trước khi cấy ghép, với các liều tiếp theo được đưa ra sau mỗi 14 ngày với tổng cộng năm liều.

Điểm cuối về hiệu quả chính của cả hai thử nghiệm là tỷ lệ bệnh nhân phát triển đợt thải ghép cấp tính đã được chứng minh bằng sinh thiết trong vòng 6 tháng đầu sau khi cấy ghép. Như thể hiện trong Bảng 1 , tỷ lệ này thấp hơn đáng kể ở nhóm được điều trị bằng Zenapax trong cả thử nghiệm liệu pháp kép và liệu pháp ba.

Điều trị bằng Zenapax có liên quan đến khả năng sống sót của bệnh nhân tốt hơn lên đến 3 năm sau khi cấy ghép trong nghiên cứu liệu pháp kép. Không có sự khác biệt nào về tỷ lệ sống sót của bệnh nhân được quan sát thấy trong nghiên cứu ba liệu pháp giữa những bệnh nhân được điều trị bằng Zenapax hoặc giả dược đến 3 năm sau khi cấy ghép. Không có sự khác biệt nào được quan sát thấy về tỷ lệ sống sót của mảnh ghép giữa các nhóm điều trị trong cả hai nghiên cứu ở thời điểm 3 năm sau khi cấy ghép.

Tỷ lệ chậm ghép chức năng không khác nhau giữa các bệnh nhân được điều trị bằng giả dược hoặc Zenapax trong cả hai nghiên cứu. Không có sự khác biệt về chức năng ghép được quan sát thấy sau khi cấy ghép 1 năm và 3 năm trong cả hai nghiên cứu giữa những bệnh nhân được điều trị bằng giả dược hoặc Zenapax.

Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi để đánh giá khả năng dung nạp, dược động học và tương tác thuốc ở những người nhận allograft thận, Zenapax (50 bệnh nhân) hoặc giả dược (25 bệnh nhân) được thêm vào chế độ ức chế miễn dịch của cyclosporin, mycophenolate mofetil và corticosteroid. Trong nghiên cứu này, việc bổ sung Zenapax không làm tăng tỷ lệ tác dụng phụ hoặc thay đổi các loại tác dụng phụ được báo cáo. Tỷ lệ xuất hiện kết hợp của từ chối cấp tính được chứng minh bằng sinh thiết hoặc lâm sàng là 20% (5 trong số 25 bệnh nhân) ở nhóm giả dược và 12% (6 trong số 50 bệnh nhân) ở nhóm Zenapax. Mặc dù thấp hơn về mặt số lượng, nhưng sự khác biệt về đào thải cấp tính là không đáng kể. Tuy nhiên, trong một ngẫu nhiên, mù đôi

CHỈ ĐỊNH VÀ SỬ DỤNG

Zenapax được chỉ định để điều trị dự phòng thải ghép cấp tính ở bệnh nhân được ghép thận. Nó được sử dụng như một phần của chế độ ức chế miễn dịch bao gồm cyclosporin và corticosteroid.

Hiệu quả của Zenapax trong điều trị dự phòng từ chối cấp tính ở những người nhận các thuốc ghép tạng rắn khác chưa được chứng minh.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Zenapax được chống chỉ định ở những bệnh nhân quá mẫn với daclizumab hoặc với bất kỳ thành phần nào của sản phẩm này.

CẢNH BÁO (xem CẢNH BÁO Đóng hộp)

Việc sử dụng Zenapax như một phần của chế độ ức chế miễn dịch bao gồm cyclosporin, mycophenolate mofetil, và corticosteroid có thể làm tăng tỷ lệ tử vong. Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng với giả dược của Zenapax để ngăn ngừa đào thải allograft ở 434 người ghép tim nhận đồng thời cyclosporine, mycophenolate mofetil và corticosteroid, tỷ lệ tử vong ở 6 và 12 tháng tăng lên ở những bệnh nhân dùng Zenapax so với những người dùng giả dược (7% so với 5%, tương ứng ở 6 tháng; 10% so với 6% tương ứng ở 12 tháng). Một số, nhưng không phải tất cả, sự gia tăng tỷ lệ tử vong xuất hiện liên quan đến tỷ lệ mắc các bệnh nhiễm trùng nặng cao hơn. Sử dụng đồng thời liệu pháp kháng thể chống tế bào lympho cũng có thể là một yếu tố gây ra một số bệnh nhiễm trùng gây tử vong.

Zenapax nên được quản lý dưới sự giám sát y tế đủ điều kiện. Bệnh nhân cần được thông báo về những lợi ích tiềm năng của liệu pháp và những rủi ro liên quan đến việc sử dụng liệu pháp ức chế miễn dịch.

Mặc dù tỷ lệ rối loạn tăng sinh bạch huyết và nhiễm trùng cơ hội trong kinh nghiệm thử nghiệm lâm sàng hạn chế không cao hơn ở bệnh nhân được điều trị bằng Zenapax so với bệnh nhân được điều trị bằng giả dược, bệnh nhân đang điều trị ức chế miễn dịch có nguy cơ phát triển rối loạn tăng sinh bạch huyết và nhiễm trùng cơ hội và cần được theo dõi phù hợp. .

Quá mẫn

Các phản ứng quá mẫn nặng, cấp tính (khởi phát trong vòng 24 giờ) bao gồm cả phản vệ đã được quan sát thấy cả khi tiếp xúc ban đầu với Zenapax và sau khi tiếp xúc lại. Những phản ứng này có thể bao gồm hạ huyết áp, co thắt phế quản, thở khò khè, phù thanh quản, phù phổi, tím tái, thiếu oxy, ngừng hô hấp, rối loạn nhịp tim, ngừng tim, phù ngoại vi, mất ý thức, sốt, phát ban, mày đay, diaphoresis, ngứa và / hoặc tiêm phản ứng trang web. Nếu phản ứng quá mẫn nghiêm trọng xảy ra, nên ngừng điều trị với Zenapax vĩnh viễn. Thuốc điều trị các phản ứng quá mẫn nghiêm trọng bao gồm cả phản vệ nên có sẵn để sử dụng ngay lập tức. Những bệnh nhân đã dùng Zenapax trước đây chỉ nên thận trọng tiếp xúc lại với đợt điều trị tiếp theo. Những rủi ro tiềm ẩn của việc tái quản lý như vậy,

Các biện pháp phòng ngừa

Chung

Người ta không biết liệu việc sử dụng Zenapax có ảnh hưởng lâu dài đến khả năng của hệ thống miễn dịch để đáp ứng với các kháng nguyên gặp phải lần đầu tiên trong quá trình ức chế miễn dịch do Zenapax hay không.

Việc dùng lại Zenapax sau đợt điều trị ban đầu chưa được nghiên cứu ở người. Những rủi ro tiềm ẩn của việc sử dụng lại như vậy, đặc biệt là những rủi ro liên quan đến ức chế miễn dịch và / hoặc xảy ra phản vệ / phản ứng phản vệ, chưa được biết.

Tương tác thuốc

Các loại thuốc sau đây đã được sử dụng cùng với Zenapax trong các thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân allograft thận mà không làm gia tăng các phản ứng có hại: cyclosporin, mycophenolate mofetil, ganciclovir, acyclovir, azathioprine và corticosteroid. Kinh nghiệm rất hạn chế tồn tại ở những bệnh nhân này khi sử dụng Zenapax đồng thời với tacrolimus, muromonab-CD3, globulin kháng tế bào máu và globulin chống tế bào lympho.

Ở những người nhận allograft thận (n = 50) được điều trị bằng Zenapax và mycophenolate mofetil, không có tương tác dược động học giữa Zenapax và axit mycophenolic, chất chuyển hóa có hoạt tính của mycophenolate mofetil, được quan sát thấy.

Tuy nhiên, trong một nghiên cứu lâm sàng lớn ở những người ghép tim (n = 434), việc sử dụng Zenapax như một phần của chế độ ức chế miễn dịch bao gồm cyclosporin, mycophenolate mofetil và corticosteroid có liên quan đến việc tăng tỷ lệ tử vong, đặc biệt ở những bệnh nhân dùng đồng thời với thuốc chống liệu pháp kháng thể tế bào lympho và ở những bệnh nhân đã phát triển các bệnh nhiễm trùng nặng

Sinh ung thư, đột biến và suy giảm khả năng sinh sản

Các nghiên cứu dài hạn để đánh giá khả năng gây ung thư của Zenapax đã không được thực hiện. Zenapax không gây độc gen trong xét nghiệm quang sai nhiễm sắc thể Ames hoặc V79, có hoặc không có hoạt hóa chuyển hóa. Hiệu quả của việc Zenapax trên khả năng sinh sản không được biết, vì các nghiên cứu sinh sản động vật chưa được tiến hành với Zenapax

Thai kỳ

Nhóm C trong thời kỳ mang thai: Một nghiên cứu về độc tính phát triển tiền lâm sàng với Zenapax cho thấy nguy cơ mất sớm trước khi sinh ở khỉ cynomolgus tăng lên so với giả dược. Tuy nhiên, kinh nghiệm lâm sàng về thai kỳ tiếp xúc với Zenapax vẫn còn hạn chế. Nói chung, các phân tử IgG được biết là vượt qua hàng rào nhau thai. Zenapax không nên được sử dụng cho phụ nữ có thai trừ khi lợi ích có thể xác định được nguy cơ có thể xảy ra cho thai nhi. Phụ nữ có khả năng sinh đẻ nên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trước khi bắt đầu điều trị Zenapax, trong khi điều trị và trong 4 tháng sau khi hoàn thành liệu pháp Zenapax.

Các bà mẹ cho con bú

Người ta không biết liệu Zenapax có bài tiết qua sữa mẹ hay không. Tuy nhiên, trong các nghiên cứu về độc tính phát triển tiền lâm sàng với Zenapax, bốn trong số bảy con khỉ cynomolgus đang cho con bú được cho gấp 5-10 lần (10mg / kg) so với liều bình thường của con người được phát hiện để tiết ra lượng Zenapax rất thấp (0,17 – 0,28% mẹ nồng độ huyết thanh) trong sữa mẹ. Do nhiều loại thuốc được bài tiết qua sữa mẹ, bao gồm cả kháng thể của người, và do có khả năng xảy ra phản ứng có hại, nên quyết định ngừng cho con bú hoặc ngừng thuốc, có tính đến tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ.

Sử dụng cho trẻ em

Tính an toàn và hiệu quả của Zenapax đã được thiết lập ở bệnh nhi từ 11 tháng đến 17 tuổi. Sử dụng Zenapax ở nhóm tuổi này được hỗ trợ bởi bằng chứng từ các nghiên cứu đầy đủ và có kiểm soát về Zenapax ở người lớn với dữ liệu dược động học bổ sung ở trẻ em. Dữ liệu từ nghiên cứu dược động học ở trẻ em cũng được phân tích về hiệu quả, khả năng sinh miễn dịch và an toàn. Trong một nghiên cứu nhãn mở, 60 bệnh nhân ghép thận trẻ em [tuổi trung bình là 10 tuổi] đã nhận được các chất ức chế miễn dịch tiêu chuẩn ngoài chế độ điều trị Zenapax với liều 1,0 mg / kg trong khoảng thời gian 14 ngày với tổng cộng 5 liều , bắt đầu ngay trước khi cấy ghép. Trong nghiên cứu này, tỷ lệ kết hợp của đào thải cấp tính đã được chứng minh bằng sinh thiết và lâm sàng tại thời điểm 1 năm sau cấy ghép là 17% (10/60). Tỷ lệ sống sót của bệnh nhân và mảnh ghép ở thời điểm sau cấy ghép 1 năm lần lượt là 100% và 96,7%. Tỷ lệ xuất hiện kháng thể kháng daclizumab (34%) được quan sát thấy trong 3 tháng đầu sau khi cấy ghép cao hơn tỷ lệ được quan sát trước đó ở bệnh nhân người lớn (14%)

Hồ sơ an toàn của Zenapax ở bệnh nhân ghép tạng trẻ em được chứng minh là tương đương với ở bệnh nhân ghép tạng người lớn ngoại trừ các tác dụng phụ sau đây, xảy ra thường xuyên hơn ở bệnh nhân nhi (tỷ lệ mắc khác biệt> 15%): tiêu chảy, hậu phẫu đau, sốt, nôn mửa, tăng huyết áp trầm trọng hơn, ngứa và nhiễm trùng đường hô hấp trên và đường tiết niệu.

Người ta không biết liệu đáp ứng miễn dịch với vắc xin, nhiễm trùng và các kích thích kháng nguyên khác được sử dụng hoặc gặp phải trong khi điều trị bằng Zenapax có bị suy giảm hay không hoặc liệu đáp ứng đó có tiếp tục suy giảm sau khi điều trị bằng Zenapax hay không.

Sử dụng lão khoa

Các nghiên cứu lâm sàng về Zenapax không bao gồm đủ số lượng đối tượng từ 65 tuổi trở lên để xác định liệu họ có phản ứng khác với các đối tượng trẻ hơn hay không. Thận trọng khi cho bệnh nhân cao tuổi dùng thuốc ức chế miễn dịch.

Phản ứng trái ngược

Vì các thử nghiệm lâm sàng được thực hiện trong các điều kiện khác nhau, tỷ lệ phản ứng có hại quan sát được trong các thử nghiệm lâm sàng của một loại thuốc không thể so sánh trực tiếp với tỷ lệ trong các thử nghiệm lâm sàng của một loại thuốc khác. Tỷ lệ quan sát được trong các nghiên cứu lâm sàng có thể không phản ánh tỷ lệ quan sát được trong thực hành lâm sàng. Tuy nhiên, thông tin về phản ứng có hại thu được trong các thử nghiệm lâm sàng cung cấp cơ sở để xác định các tác dụng ngoại ý có vẻ liên quan đến việc sử dụng thuốc và để ước tính tỷ lệ xảy ra.

Tính an toàn của Zenapax đã được xác định trong bốn nghiên cứu lâm sàng về đào thải allograft ở thận, ba trong số đó là các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng, ở 629 bệnh nhân nhận allografts thận trong đó 336 người dùng Zenapax và 293 người dùng giả dược. Tất cả bệnh nhân đều được dùng đồng thời cyclosporin và corticosteroid. Trong các thử nghiệm lâm sàng này, Zenapax dường như không làm thay đổi mô hình, tần suất hoặc mức độ nghiêm trọng của các độc tính chính đã biết liên quan đến việc sử dụng các loại thuốc ức chế miễn dịch.

Việc sử dụng Zenapax có liên quan đến tỷ lệ tử vong cao hơn khi so sánh với giả dược trong một nghiên cứu đối chứng ngẫu nhiên lớn (n = 434) về những bệnh nhân được cấy ghép tim

Các tác dụng ngoại ý được báo cáo bởi 95% bệnh nhân trong nhóm được điều trị bằng giả dược và 96% bệnh nhân trong nhóm được điều trị bằng Zenapax. Tỷ lệ bệnh nhân sớm rút khỏi các nghiên cứu kết hợp vì các tác dụng ngoại ý là 8,5% ở nhóm được điều trị bằng giả dược và 8,6% ở nhóm được điều trị bằng Zenapax.

Zenapax không làm tăng số lượng các tác dụng phụ nghiêm trọng được quan sát thấy so với giả dược. Các tác dụng ngoại ý được báo cáo thường xuyên nhất là rối loạn tiêu hóa, được báo cáo với tần suất ngang nhau ở nhóm bệnh nhân điều trị Zenapax- (67%) và giả dược (68%).

Tỷ lệ mắc và các loại tác dụng ngoại ý tương tự nhau ở cả bệnh nhân được điều trị bằng giả dược và bệnh nhân được điều trị bằng Zenapax. Các tác dụng ngoại ý sau đây xảy ra ở ≥5% bệnh nhân được điều trị bằng Zenapax. Những sự kiện này bao gồm: Hệ tiêu hóa: táo bón, buồn nôn, tiêu chảy, nôn, đau bụng, mót rặn, khó tiêu, chướng bụng, đau vùng thượng vị không liên quan đến thức ăn; Chuyển hóa và dinh dưỡng: phù tứ chi, phù nề; Hệ thần kinh trung ương và ngoại vi: run, nhức đầu, chóng mặt; Hệ tiết niệu: thiểu niệu, khó tiểu, hoại tử ống thận; Toàn thân – Tổng thể: đau sau chấn thương, đau ngực, sốt, đau, mệt mỏi; Hệ thống thần kinh tự trị:tăng huyết áp, hạ huyết áp, làm nặng thêm tình trạng tăng huyết áp; Hệ hô hấp: khó thở, phù phổi, ho; Da và Phần phụ: khó lành vết thương mà không bị nhiễm trùng, mụn trứng cá; Tâm thần: mất ngủ; Hệ cơ xương : đau cơ xương, đau lưng; Nhịp tim và Nhịp điệu: nhịp tim nhanh; Mạch máu ngoài tim: huyết khối; Rối loạn tiểu cầu, chảy máu và đông máu : chảy máu; Hemic and Lymphatic: lymphocele.

Các tác dụng ngoại ý sau đây xảy ra ở <5% và ≥2% bệnh nhân được điều trị bằng Zenapax. Chúng bao gồm: Hệ tiêu hóa: đầy hơi, viêm dạ dày, trĩ; Chuyển hóa và dinh dưỡng: quá tải chất lỏng, đái tháo đường, mất nước; Hệ tiết niệu: tổn thương thận, thận ứ nước, chảy máu đường tiết niệu, rối loạn đường tiết niệu, suy thận; Body as a Whole – General: run rẩy, suy nhược toàn thân; Hệ thần kinh trung ương và ngoại vi: bí tiểu, chuột rút ở chân, cảm giác kim châm; Hệ hô hấp: xẹp phổi, tắc nghẽn, viêm họng, viêm mũi, thiếu oxy, ran ẩm, tiếng thở bất thường, tràn dịch màng phổi; Da và Phần phụ:ngứa, rậm lông, mẩn ngứa, đổ mồ hôi ban đêm, tăng tiết mồ hôi; Tâm thần: trầm cảm, lo âu; Hệ thống cơ xương: đau khớp, đau cơ; Tầm nhìn: nhìn mờ; Application Site: phản ứng của trang ứng dụng.

Tỷ lệ mắc bệnh ác tính

Một và 3 năm sau khi cấy ghép, tỷ lệ khối u ác tính lần lượt là 2,7% và 7,8% ở nhóm giả dược so với 1,5% và 6,4% ở nhóm Zenapax. Việc bổ sung Zenapax không làm tăng số lượng u lympho sau cấy ghép lên đến 3 năm sau khi cấy ghép. U bạch huyết xảy ra với tần suất ≤1,5% ở cả nhóm được điều trị bằng giả dược và nhóm điều trị bằng Zenapax.

Tăng đường huyết

Không có sự khác biệt về kết quả xét nghiệm huyết học hoặc hóa học bất thường giữa các nhóm được điều trị bằng giả dược hoặc Zenapax ngoại trừ đường huyết lúc đói. Đường huyết lúc đói được đo ở một số ít bệnh nhân được điều trị bằng giả dược hoặc Zenapax. Tổng số 16% (10 trong số 64 bệnh nhân) được điều trị bằng giả dược và 32% (28 trong số 88 bệnh nhân) của bệnh nhân được điều trị bằng Zenapax có giá trị đường huyết lúc đói cao. Hầu hết các giá trị cao này xảy ra vào ngày đầu tiên sau khi cấy ghép khi bệnh nhân dùng corticosteroid liều cao hoặc ở bệnh nhân tiểu đường.

Tỷ lệ mắc các tập truyền nhiễm

Tỷ lệ chung của các đợt nhiễm trùng, bao gồm nhiễm virus, nhiễm nấm, nhiễm khuẩn huyết và nhiễm trùng huyết, và viêm phổi, ở bệnh nhân được điều trị bằng Zenapax không cao hơn so với bệnh nhân được điều trị bằng giả dược trong các thử nghiệm ghép thận. Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên lớn về Zenapax được sử dụng để ngăn ngừa từ chối allograft ở những bệnh nhân dùng thuốc trợ tim, nhiều bệnh nhân dùng Zenapax bị nhiễm trùng nặng hoặc tử vong sau 12 tháng điều trị so với những người dùng giả dược (tương ứng là 10% so với 7%). Nguy cơ nhiễm trùng hoặc tử vong có thể tăng lên ở những bệnh nhân được điều trị đồng thời với kháng thể kháng tế bào lympho.

Các loại nhiễm trùng được báo cáo trong các thử nghiệm ghép thận là tương tự nhau ở cả nhóm được điều trị bằng Zenapax và nhóm được điều trị bằng giả dược. Nhiễm trùng Cytomegalovirus được báo cáo ở 16% bệnh nhân trong nhóm giả dược và 13% bệnh nhân trong nhóm Zenapax. Một ngoại lệ là viêm mô tế bào và nhiễm trùng vết thương, xảy ra ở 4,1% bệnh nhân được điều trị bằng giả dược và 8,4% bệnh nhân được điều trị bằng Zenapax. Tại thời điểm 1 năm sau cấy ghép, 7 bệnh nhân dùng giả dược và 1 bệnh nhân được điều trị bằng Zenapax đã chết vì nhiễm trùng. Tại thời điểm 3 năm sau khi cấy ghép, 8 bệnh nhân giả dược và 4 bệnh nhân được điều trị bằng Zenapax đã chết vì nhiễm trùng.

Tính sinh miễn dịch

Hiệu giá thấp của các kháng thể kháng daclizumab thấp đã được phát hiện ở bệnh nhân người lớn được điều trị bằng Zenapax với tỷ lệ tổng thể là 14%. Tỷ lệ kháng thể kháng daclizumab được quan sát thấy ở bệnh nhi là 34%. Không phát hiện thấy kháng thể nào ảnh hưởng đến hiệu quả, độ an toàn, nồng độ daclizumab trong huyết thanh hoặc bất kỳ thông số lâm sàng nào khác có liên quan được kiểm tra. Dữ liệu phản ánh tỷ lệ phần trăm bệnh nhân có kết quả xét nghiệm được coi là dương tính với kháng thể với daclizumab trong xét nghiệm ELISA và phụ thuộc nhiều vào độ nhạy và độ đặc hiệu của xét nghiệm. Ngoài ra, tỷ lệ quan sát được về tính dương tính của kháng thể trong xét nghiệm có thể bị ảnh hưởng bởi một số yếu tố bao gồm xử lý mẫu, thời gian lấy mẫu, thuốc dùng đồng thời và bệnh lý có từ trước. Vì những lý do,

Kinh nghiệm sau tiếp thị

Các phản ứng phụ sau đây đã được xác định và báo cáo trong quá trình sử dụng Zenapax (daclizumab) sau khi được phê duyệt. Bởi vì các báo cáo về các phản ứng này là tự nguyện và dân số không chắc chắn, không phải lúc nào cũng có thể ước tính một cách đáng tin cậy tần suất của phản ứng hoặc thiết lập mối quan hệ nhân quả với việc tiếp xúc với thuốc.

Các phản ứng quá mẫn cấp tính nghiêm trọng bao gồm phản vệ đặc trưng bởi hạ huyết áp, co thắt phế quản, thở khò khè, phù thanh quản, phù phổi, tím tái, thiếu oxy, ngừng hô hấp, rối loạn nhịp tim, ngừng tim, phù ngoại vi, mất ý thức, sốt, phát ban, mày đay, diapho di, ngứa, và / hoặc phản ứng tại chỗ tiêm, cũng như hội chứng giải phóng cytokine, đã được báo cáo trong quá trình kinh nghiệm sau khi tiếp thị với Zenapax. Mối quan hệ giữa những phản ứng này và sự phát triển của các kháng thể đối với Zenapax vẫn chưa được biết rõ.

Quá liều lượng

Chưa có bất kỳ báo cáo nào về quá liều với Zenapax. Liều tối đa dung nạp chưa được xác định ở bệnh nhân. Liều 1,5 mg / kg đã được sử dụng cho những người ghép tủy xương mà không có bất kỳ tác dụng phụ nào liên quan.

Liều lượng và Cách dùng Zenapax

Zenapax được sử dụng như một phần của chế độ ức chế miễn dịch bao gồm cyclosporin và corticosteroid. Liều khuyến cáo cho Zenapax ở bệnh nhân người lớn và trẻ em là 1,0 mg / kg (xem THẬN TRỌNG: Sử dụng cho trẻ em ). Thể tích tính toán của Zenapax nên được trộn với 50 mL dung dịch natri clorid 0,9% vô trùng và được tiêm qua tĩnh mạch ngoại vi hoặc trung tâm trong khoảng thời gian 15 phút.

Dựa trên các thử nghiệm lâm sàng, liệu trình tiêu chuẩn của liệu pháp Zenapax là năm liều. Liều đầu tiên nên được tiêm không quá 24 giờ trước khi cấy ghép. Bốn liều còn lại nên được tiêm cách nhau 14 ngày.

Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận nặng. Không cần điều chỉnh liều lượng dựa trên các hiệp biến số đã xác định khác (tuổi, giới tính, protein niệu, chủng tộc) đối với bệnh nhân suy thận. Không có sẵn dữ liệu để sử dụng ở bệnh nhân suy gan nặng.

Hướng dẫn quản trị

• Zenapax KHÔNG ĐỂ TIÊM TRỰC TIẾP. Thể tích tính toán nên được pha loãng trong 50 mL dung dịch natri clorid 0,9% vô trùng trước khi tiêm tĩnh mạch cho bệnh nhân. Khi trộn dung dịch, nhẹ nhàng lật ngược túi để tránh tạo bọt; ĐỪNG LẮC.
• Các sản phẩm thuốc dùng đường tiêm phải được kiểm tra bằng mắt thường về các chất dạng hạt và sự đổi màu trước khi dùng. Nếu có chất dạng hạt hoặc dung dịch có màu, không sử dụng.
• Phải cẩn thận để đảm bảo tính vô trùng của dung dịch đã chuẩn bị, vì sản phẩm thuốc không chứa bất kỳ chất bảo quản kháng khuẩn hoặc chất kìm khuẩn nào.
• Zenapax là một dung dịch không màu được cung cấp dưới dạng lọ dùng một lần; bất kỳ phần không sử dụng của thuốc nên được loại bỏ.
• Khi đã chuẩn bị xong dịch truyền, nó nên được tiêm tĩnh mạch trong vòng 4 giờ. Nếu phải bảo quản lâu hơn, nó nên được bảo quản lạnh từ 2 ° đến 8 ° C (36 ° đến 46 ° F) trong tối đa 24 giờ. Sau 24 giờ, nên loại bỏ dung dịch đã chuẩn bị.
• Không có sự tương kỵ giữa Zenapax và polyvinyl clorua hoặc túi polyetylen hoặc bộ truyền dịch đã được quan sát thấy. Không có dữ liệu nào liên quan đến sự tương kỵ của Zenapax với các dược chất khác. Các chất ma túy khác không được thêm vào hoặc truyền đồng thời qua cùng một đường truyền tĩnh mạch.
• Zenapax chỉ nên được quản lý bởi nhân viên y tế được đào tạo về quản lý thuốc, những người có đầy đủ phòng thí nghiệm và nguồn lực y tế hỗ trợ.

Zenapax được cung cấp như thế nào

Zenapax được cung cấp trong lọ thủy tinh sử dụng một lần. Mỗi lọ chứa 25 mg daclizumab trong 5 mL dung dịch (NDC 0004-0501-09). Lọ nên được bảo quản trong khoảng nhiệt độ từ 2 ° đến 8 ° C (36 ° đến 46 ° F); không lắc hoặc đóng băng. Bảo vệ dung dịch chưa pha loãng trước ánh sáng trực tiếp. Thuốc đã pha loãng ổn định trong 24 giờ ở 4 ° C hoặc trong 4 giờ ở nhiệt độ phòng.

Roche Pharmaceuticals

Hoffmann-La Roche Inc.
340 Kingsland Street
Nutley, NJ07110–1199

Chính phủ Hoa Kỳ. Lic. Số 0136

3609650 Hoa Kỳ
27899043

Sửa đổi: tháng 9 năm 2005

Bản quyền © 1999-2005 của Hoffmann-La Roche Inc. Mọi quyền được bảo lưu.

Mẫu nhãn đại diện (xem phần CÁCH CUNG CẤP để có danh sách đầy đủ):

TÚI HIỂN THỊ NGUYÊN LÝ – Nhãn lọ 25 mg / 5 mL

NDC 0004-0501-09

Zenapax ®
(daclizumab)

Cô đặc vô trùng
để
tiêm

25 mg / 5 mL
(5 mg / mL)

Rx chỉ
1 lọ
(Cỡ 5 mL)

Roche